膵癌:

膵癌は、外科手術不能の進行性の癌として診断される事が多く、他臓器の癌腫と比較しても、化学療法や放射線療法に対する治療抵抗性の癌です。ゲムシタビンやS-1、FOLFILINOXなどの膵癌治療薬の出現によって治療成績が向上しつつあるものの、5年生存率は7-8%程度と未だ良好とは言い難く、新規の膵癌治療の開発が切望されています1)2)

病理学的には豊富な間質が特徴的で、臨床上乏血性の腫瘍像を呈しますが、それが治療抵抗性の一因であると考えられています。乏血性に対しては、臨床的には超音波内視鏡ガイド下穿刺術(Endoscopic ultrasound-guided fine needle injection: EUS-FNI)による治療アプローチの試みがなされてきています。また、豊富な間質に伴う病理に対しては、従来の抗癌剤だけでは対応が困難であり、癌の微小環境を制御する機序の化合物が新たな治療薬として期待されてきています1)-5)

間質のグリコサミノグリカン(GAG)であるコンドロイチン硫酸E(CS-E)は、癌領域においては、卵巣癌での研究が先行してきました6)。卵巣癌においては、CS-Eの発現が高いほど全生存期間(Overall survival: OS)が短期間であることが報告され7)、さらに、進行性の膵管癌、脳腫瘍、肺癌、大腸癌、乳癌などに幅広く発現する事が明らかになってきました8-14)

試験管内の実験系では、CS-Eは癌細胞株の浸潤と転移に関与する事が示されています15-16)
さらに、プレイオトロフィン、ミッドカイン、VEGF、Wntなどの作用を増強する事で腫瘍発育に関与していると考えられ、新規の癌治療標的として注目されてきました15-16)

CS-Eの機能を阻害するために、実験的にはCS-Eに対する中和抗体や、CS-Eをデコイ的に使用する方法を取りうるものの、臨床応用は困難でした。そこで核酸医薬のアプローチが台頭します。CS-Eは、糖硫酸転移酵素であるCHST15(Carbohydrate sulfotransferase 15)により特異的に生合成されることから、CHST15の遺伝子発現を選択的に抑制する事により、CS-Eの発現を抑制するアプローチです。

STNM01は、CHST15遺伝子の発現を選択的に抑制するようにデザインされた、人工合成二本鎖RNAオリゴ核酸製剤です17-19)。CHST15の発現を効果的に抑制することでCS-Eの生合成を阻害し、膵癌の病態改善を目指す開発品です。

 

参考文献:

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